李晓燕医生的科普号

患者，高X X，女，70岁 吸烟史：无 病程：病程2月余明确诊断：左肺腺癌（T3N2M1 Ⅳ期） 纵隔淋巴结转移 左腋窝淋巴结转移 左侧胸腔积液 左肺不张发病初期主要临床症状：胸闷、气短，且呈进行性加重，以活动后为著影像学提示：左肺癌 伴远端肺不张 纵隔4-6组淋巴结转移 左侧胸腔积液 左肺下叶肺不张（图1）胸水病理示：见腺癌细胞治疗经历： （1）确诊后外院先行左肺病灶（2处）γ刀治疗，计划总量Dt4560cGy/12f/3w，放疗2次后出现胸闷、气短加重，无法平卧。复查胸部CT提示左肺胸腔积液增多（图2）。（2）因胸水增多，影响放疗野。故暂停放疗，同时行左侧胸腔积液引流，胸水送检行EGFR检测示“19外显子缺失，21外显子L858R突变”，给予口服吉非替尼治疗（250mg 1/日），期间患者自觉胸闷、气短症状逐渐减轻，服药第6天行胸腔积液探查示“左侧、右侧胸腔未见积液”，服药1周复查胸部CT示“左肺癌伴左肺门、纵隔淋巴结转移治疗后，较前好转”（图3）。目前患者已服药1个半月，服药期间胸闷、气短症状缓解，左侧胸腔积液消失，肿瘤较前显著性缩小（图4），生活质量明显提高。

患者，胡××，女，62岁，从不吸烟。2013年8月底明确诊断为右肺鳞癌伴多发转移（脑、骨、肾上腺、肺）一线：吉西他滨+顺铂，1周期，病情进展二线：多西他赛+顺铂，1周期，病情进展EGFR突变检测（2013-10-12，307医院，ARMS法）：EGFR 21外显子，L858R突变三线：特罗凯，服药1月评效PR（部分缓解：A图中红框内肿物，B图中基本消失），PFS 6m（2013.10.13——2014.04.03）

患者，刘X X，男，48岁； 吸烟史：间断吸烟25年，平均20-30支/日，于2010年底戒烟； 病程：3年余；诊断：左肺腺癌术后 肺门、纵隔淋巴结转移 左腋窝淋巴结转移（pT2aN3M0 Ⅲb期） 双肺转移 右颈部淋巴结转移 左肾上腺转移 左侧胸腔积液治疗经过：确诊后行“左肺下叶切除+纵隔淋巴结清扫术手术”。组织EGFR检测示“阴性”，未行TKI类药物治疗，并先后给予紫杉醇联合顺铂、长春瑞滨联合卡铂、培美曲噻联合顺铂、依托泊苷联合洛铂、多西他赛联合卡铂以及贝伐珠单抗+多西他赛联合卡铂方案多线化疗，疗效欠佳，副反应较大。于2014年01月底就诊我科，当时出现咳嗽、咳痰伴痰中带血等临床症状。复习患者外院胸部CT等相关影像学资料，存在EML4-ALK融合基因的临床病理特点（中青年男性，既往有间断吸烟史，且EGFR阴性）。故建议其在本院行肿瘤相关基因检测，结果回报示“EML4-ALK阳性”。因此，该患者为ALK阳性的肺腺癌，故给予口服克唑替尼胶囊 250mg 2/日治疗，服药第2天，患者咳嗽、咳痰症状基本缓解，无咳血、胸痛，无恶心、呕吐。服药1个月复查胸部CT影像示“双肺转移瘤基本消失”。目前患者已服药半年余，不适症状缓解，生活质量提高。 服药前 服药1个月

对于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者，铂二联的化疗是最主要的治疗方案。西达苯胺是口服的小分子组蛋白去乙酰化酶抑制剂。既往试验表明，西达苯胺与化疗联用，可增强化疗药物的疗效。鉴于此，经CFDA批准，在国内多家中心开展西达苯胺联合化疗治疗初治的EGFR野生型的非小细胞肺癌的III期临床研究。主要入组条件：1.病理类型明确的非小细胞肺癌2.EGFR野生型，且能提供3-5张病理白片3.未进行系统抗肿瘤治疗4.有可测量病灶5.年龄超过18岁6.体力状况0-1分更为详细的信息可携带资料至医院咨询。研究中心：307医院肺部肿瘤科地址：北京市丰台区东大街8号内科楼3楼2病区

自2011年2月份克唑替尼进入中国开始进行临床试验至今已有3年余，307医院肺部肿瘤科共有50余名患者检测为ALK阳性，且获得克唑替尼治疗机会，有效率76.8%，疾病控制率93.2%。很多患者的肿瘤明显缩小，有一例患者服药至今已有3年3个月（见图）。但是，尽管克唑替尼有显著的疗效，治疗失败（或曰耐药）仍是不可避免的难题。克唑替尼耐药后如何进行治疗一直是医生和患者共同关心的。LDK378是不可逆的ALK抑制剂，前期临床试验表明，对于克唑替尼耐药的患者，LDK378仍有显著疗效，是克唑替尼治疗失败后的不二选择。目前，LDK378治疗克唑替尼失败的ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床试验正在我科进行。该研究主要纳入ALK阳性，且克唑替尼治疗失败的肺癌患者，给予LDK378单药治疗，观察其安全性及有效率。关于该临床试验的详细信息可至医院咨询。研究中心：307医院肺部肿瘤科地址：北京市丰台区东大街8号307医院肺部肿瘤科（内科楼3楼）2病区

我科室最近新开展一项新的临床研究：目标人群：确诊后未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者治疗药物：依托泊苷+铂+CTLA-4单克隆抗体研究用药CTLA-4单抗简介：CTLA-4是体内免疫系统的负调节信号，CTLA-与其配体结合后可抑制T淋巴细胞的活化，而CTLA-4单抗可阻断其与配体的结合，激活T淋巴细胞，活化T淋巴细胞介导的免疫反应。参加中心：307医院 肺部肿瘤科

c-MET扩增 研究显示MET基因扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径，引发对EGFR激酶抑制剂的耐药。由于c-MET基因扩增和NSCLC预后不良以及对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如厄洛替尼耐药相关，c-MET受体酪氨酸激酶成为了NSCLC治疗中受关注的抗癌靶点。目前针对MET的小分子抑制剂已进入II/Ⅲ期临床研究。 ARQ197是一种新型的选择性c-MET抑制剂。2011年发表于JCO的研究显示：厄洛替尼+ ARQ197组患者的中位无进展生存期为16.1周，而厄洛替尼+安慰剂组为9.7周（HR=0.81，p=0.24，校正HR=0.68，p＜0.05）。非鳞癌、EGFR基因为野生型及K-ras基因突变阳性的患者其PFS显著优于其他患者，两组患者的不良反应无显著性差异。后续34例厄洛替尼治疗失败的患者交叉到厄洛替尼联合ARQ197治疗组，在23例可评价疗效的患者中出现2例PR，9例SD。其中2例PR患者均有c-Met扩增，说明TKIs失败的患者用c-Met小分子抑制剂是合理的选择。 MetMAb是能特异性结合Met受体的单价单克隆抗体，2011年ASCO年会公布了OAM4558g的研究结果显示，MetMAb联合特罗凯可显著提高c-Met表达阳性NSCLC患者的PFS和OS，使这类患者死亡风险降低近3倍。Met FISH+/IHC+和Met FISH-/IHC+的患者同样获益，提示IHC结果是MetMAb疗效预测的敏感指标。目前相应的Ⅲ期临床研究正在进行。

PI3K/Akt/mTOR磷酸肌醇激酶 (PI3K ) 激活后产生磷脂酰肌醇三磷酸酯, 后者作为第二信使导致 Akt的活化,进而与多种底物作用,调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移。PI3K信号通路参与了体内多种肿瘤的发生（如肺癌、肠癌、乳腺癌、前列腺癌等），对于NSCLC而言，PIK3CA的突变或异常扩增发生率约为5-7%，鳞癌和非鳞癌略有不同，鳞癌比例稍高，约10%，非鳞癌约2-5%。 目前，PI3K/AKT/mTOR 抑制剂尚在临床试验阶段，代表药物有BKM-120、BEZ235、XL-147等。BKM120是一个口服的Pan-class1 PI3K抑制剂，临床前和Ⅰ期临床研究显示其对PI3KCA突变或扩增、PTEN突变或缺失的恶性肿瘤具有抗瘤活性。正在开展的D2201研究拟在一线化疗失败的PIK3CA或PTEN突变的NSCLC患者中，比较BKM120对照多西他赛或培美曲塞的疗效和安全性。目前尚无进一步研究数据发表。

RET 在Crizotinib的研发过程中，曾经对数百个基因突变或基因重排进行筛选，RET基因即为其中之一。最近，Kengo Takeuchi等发表在《Nature Medicine》的文章指出：通过对1529例肺癌标本的检测，发现44例ALK重排，13例ROS1重排，14例RET重排。Doron Lipson等检测了561例肺腺癌标本，发现11例（2.0%）KIF5B-RET基因重排。目前尚无临床研究证明Crizotinib对RET重排患者是否同样治疗敏感，作为一个新的分子事件，期待更多更深入的研究。 凡德他尼（vandetanib，ZD6474）是VEGFR、EGFR和RET信号通路的抑制剂。Jin Soo Lee等设计了ZEPHYR研究（Study44），符合条件的患者按2:1的比例被随机分为凡德他尼组（300mg/d）和安慰剂组，直至疾病进展或发生不能耐受的毒性反应。主要研究指标为总生存率。结果显示：该研究最终纳入924例患者，凡德他尼组617例，安慰剂组307例。中位总生存期分别为8.5个月和7.8个月，凡德他尼组总生存率并不优于安慰剂组（危险比=0.95，95.2％CI:0.81-1.11，p=0.527）。凡德他尼组无进展生存率（危险比=0.63，p<0.001）和客观缓解率（2.6％和0.7％；p= 0.028）优于安慰剂组。凡德他尼300mg的不良事件发生率与既往非小细胞肺癌研究报道的基本一致;常见的不良事件凡德他尼组多于安慰剂组，包括腹泻（46％vs11％）、皮疹（42％vs11％）和高血压（26％vs 3％）。

ROS1（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,c-ros原癌基因1酪氨酸激酶） Kristin Bergethon等研究发现，ROS1重排或许是一种新的NSCLC分型。该研究筛选了4家中心的1073例肺癌标本，用FISH方法检测是否存在ROS1或ALK重排。结果发现，有1.7%（18/1073）存在ROS1重排，2.9%（31/1073）有ALK重排。与ROS1阴性的患者相比，阳性患者更年轻，几乎从不吸烟（p<0.001），所有ROS1阳性的患者均为腺癌，倾向于高分化，但是无论ROS1是否发生重排，患者在总生存上尚无明显差异。 Shaw在2012年ASCO年会上报道了Crizotinib治疗ROS1阳性NSCLC患者的初步疗效。该研究入组15例患者，中位年龄54岁，均为腺癌，12例患者既往接受过≥1次抗肿瘤治疗。目前有14例可评价疗效，还有12名患者仍在治疗中。治疗的中位时间为26.0周，有效率57.1%（8/14，7例PR，1例CR），8周疾病控制率为79%。除了轻微的视觉障碍外，最常见的不良反应（≥10%患者）为一过性肝酶升高，腹泻，血管神经性水肿，味觉异常，恶心，呕吐，中性粒细胞减少，窦性心动过缓。4例患者出现3级毒性：中性粒细胞减少、低磷血症、碱性磷酸酶升高、ALT升高。 尽管ROS1重排提示了一种新的NSCLC亚型，但是对其正常功能并非十分清楚。在细胞水平上，ROS1激活信号通路与其他酪氨酸激酶共享受体。在肿瘤患者中，染色体的重排是ROS1活化的首要机制，而原癌基因形式的ROS1被看做是激活与恶性肿瘤形成相关的下游信号通路物质。因此初步认为，ROS1基因可能参与了肺癌发生的过程，又因为其发生重排而成为Crizotinib的治疗靶点。